80年代末曾有資料報道，霍奇金病患者化療后生育的子女7.5%發(fā)生明顯的先天性異常，15%出現(xiàn)流產(chǎn)，15%屬于早產(chǎn)兒或低體重兒。

但最近的研究資料末證明這些結(jié)果，相反，患者的子女與正常人群的子女差別不大，也未發(fā)現(xiàn)化療藥物的累積劑量和種類多少與子女異常有相關(guān)性。

大多數(shù)研究結(jié)果提示，化療藥物對成年人的生殖細胞影響不大，如能健康生存并孕育后代，所生子女大多是健康的，當然這需要更多的資料和更長的時間來證實。

1、先懂點臨床藥理

眾所周知，婦女在妊娠期有特殊的生理變化，包括腎臟排泄能力增加、肝功能及胃腸道吸收改變、肝腸循環(huán)增加或降低、血漿蛋白結(jié)合及血漿容量增加等。

妊娠時第三間隙中液體的產(chǎn)生（如羊水）可顯著影響水溶性藥物的藥代動力學。

這些變化對母親、胎兒都有重要的影響，如使藥物峰濃度降低、半衰期延長。第三間隙的產(chǎn)生還延緩了藥物的清除。

藥物只有透過胎盤屏障才可能對胎兒產(chǎn)生直接影響。藥物能否透過胎盤屏障與分子量大小、蛋白結(jié)合率、脂溶性和電離程度有關(guān)，給藥途徑、藥物劑量也是重要的因素，短時間快速靜滴或靜注可以形成藥物高峰濃度，使胎兒接觸藥物的機會增加。

2、具體到每個藥，分別該怎么用？

文獻中化療藥物對實驗動物的致畸效應和零星報告表明，大多都會對人類胎兒產(chǎn)生不利的影響。簡介如下：

1.馬利蘭

可以迅速通過血腦屏障，很可能也會透過胎盤屏障。

在一般劑量下，1～6 mg/d，對胎兒多無毒性作用，如合并放療或聯(lián)合應用其他致突變藥物。可出現(xiàn)胎兒畸形。

Diamond報道：1例孕婦應用與利蘭4～6mg，同時口服6-巰基嘌呤并進行過200rad的照射，分娩的女嬰有多種畸形。包括雙眼過小、腭裂和角膜混濁等，只存活10w。

另1例妊娠3個月前服用馬利蘭。出生的嬰兒有脊柱裂。

2.環(huán)磷酰胺

很易透過動物的胎盤屏障和經(jīng)乳汁分泌，曾有哺乳期母親服用該藥物引起嬰兒粒細胞和血小板降低的報道。

環(huán)磷酰胺具有高度的致畸危險性，在妊白鼠懷孕的第11～12d應用環(huán)磷酰胺7～10mg/kg，子代小鼠可有多發(fā)性骨骼缺陷、露腦和無晶狀體形成。

環(huán)磷酰胺引起人類胎兒多種畸形屢有報道，如指（趾）畸形、冠狀動脈畸形、流產(chǎn)等。環(huán)磷酰胺在體內(nèi)的代謝產(chǎn)物也有明顯的致畸作用。

3.阿糖胞苷

抑制DNA合成，可引起染色體斷裂，對動物有較強的致畸作用。

給妊娠9～12d的大鼠應用阿糖胞苷可致胎鼠肢體畸形。一般認為。在人類，阿糖胞苷在妊娠3個月后應用是安全的：僅頭3m內(nèi)易致胎兒畸形。

阿糖胞苷為主的聯(lián)合化療對胎兒的其他毒性包括早產(chǎn)、低體重、氣胸、貧血、血小板減少癥、全血細胞減少以及先大性虹膜、角膜粘連等。

4.5-氟尿嘧啶

在大鼠等動物實驗和人類的觀察中，已經(jīng)有致畸形的報告。

5-氟尿嘧啶進入胎盤的劑量較高，母鼠的耐受劑量遠高于鼠胎的耐受劑量。

在人類，妊娠期應用5-氟尿嘧啶的報告較少，有1例，在前3m，應用5-氟尿嘧啶的腸癌患者，其胎兒有多發(fā)性的畸形，該患者41歲，在此之前有放療病史，但胎兒接觸的放射線小于5rad，在妊娠11～12w，應用5-氟尿嘧啶600mg，靜脈使用，5/w，16w終止妊娠，胎兒雙側(cè)撓骨發(fā)育不全，拇指缺如，主動脈、胸腺、食管、肺等發(fā)育不全。

盡管患者年齡較大，與胎兒的畸形有一定的關(guān)系，但是主要的畸變因素肯能還是5-氟尿嘧啶。

5.氨甲蝶呤

據(jù)報告，在妊娠頭3m單用氨甲蝶呤化療。17%的病人可出現(xiàn)胎兒異常，如死胎，自然流產(chǎn)、多發(fā)性畸形包括尖頭、趾蹼或趾缺如。如果去除氨甲蝶呤，胎兒異常發(fā)生率降為6%左右。

氨甲蝶呤可經(jīng)乳汁分泌。乳汁和血漿中氨甲蝶呤的濃度比為0.08。

6.蒽環(huán)類抗生素

可通過胎盤屏障。孕期20w給予30mg/㎡，4h和16h可在羊水中監(jiān)測到。在胎兒肝、腎、肺組織中，藥物濃度可高于母體血漿濃度10倍。

阿霉素致畸危險性較正定霉素高，但多數(shù)臨床報告表明聯(lián)合應用蒽環(huán)類抗生素的方案對胎兒危險性不大，單用此類藥物化療的病例較少。

聯(lián)合用藥的孕婦中有死胎的報道，另外胎兒可表現(xiàn)為骨髓發(fā)育不良、白細胞減低、貧血和脾大、早產(chǎn)或低體重、腹瀉和高膽紅素血癥等。

7.長春花堿和長春新堿

長春堿類藥物與血漿蛋白有高度親和力，99%呈結(jié)合狀態(tài)，故不易透過胎盤屏障，在孕婦應用相對較為安全。

8.甲基芐肼

易于穿過胎盤屏障，并可能通過乳汁分泌。小鼠應用甲基芐肼，娩出的子代小鼠有附件缺損、唇裂、短頜等，人類妊娠頭3m應用同樣可以引起畸形。

1例18歲女性患者，每日口服，甲基芐肼100～150mg，發(fā)現(xiàn)懷孕約38d時才停用藥物，結(jié)果，嬰兒有多部位血管瘤及疣。

9.順鉑

在妊娠10d的小鼠腹腔中注同位素標記的順鉑，進入胚胎中的順鉑為總量的1%，而在懷孕13d注射，胚胎中的順鉑可以達到14%，提示順鉑更易進入成熟的胚胎組織。

順鉑可引起小鼠和大鼠的骨骼畸形、胚胎自溶、神經(jīng)上皮壞死等，在人類，妊娠期應用順鉑的報道較少，現(xiàn)有的資料不足以證明順鉑的致畸作用。

有人報道，在卵巢癌和宮頸癌患者妊娠后期使用順鉑50～100mg/㎡，最長達7個周期，未發(fā)現(xiàn)胎兒有先天異常。但由于人類妊娠第3w為神經(jīng)上皮形成期，形態(tài)形成在第11～12w，在此之前用藥仍應非常謹慎。

3、最后，盡可能減少毒副作用

化療藥物對胎兒畢竟有潛在的不利影響，況且妊娠至少會加重母體的負擔，因此不應在腫瘤末獲控制之前懷孕，化療期間最好使用屏障性避孕法，化療結(jié)束后如條件允許再酌情懷孕。

發(fā)現(xiàn)腫瘤時病人已經(jīng)懷孕且不同意中止妊娠，如需使用化療藥物，應設(shè)法減少其毒副作用，如表1，并盡可能將化療推遲到妊娠的第6m以后進行。

如果確診時病情已屬中晚期，化療不能等待，但妊娠還不到6m，應終止妊娠。

表1 妊娠期使用化療藥物的原則