復(fù)旦大學(xué)附屬上海市公共衛(wèi)生臨床中心主辦的“第六屆長(zhǎng)江三角洲肝衰竭臨床救治協(xié)作網(wǎng)論壇暨第九期危重肝病診斷救治新進(jìn)展學(xué)習(xí)班”上，東南大學(xué)附屬南京市第二醫(yī)院的韓國(guó)榮教授帶來(lái)的“妊娠期HBV感染婦女防治策略和管理”定能為您解惑。

案例分析

一位韓國(guó)媳婦，原本是乙肝攜帶狀態(tài)，結(jié)婚后準(zhǔn)備要小孩，也許太緊張，肝功能出現(xiàn)輕度異常，ALT80-280U/L，HBV DNA＞10⁷。肝功能仍不穩(wěn)定，ALT489U/L，并伴隨肝纖維化指標(biāo)異常，中國(guó)醫(yī)生讓她觀察及保肝治療3個(gè)月。

因急于生育，中國(guó)醫(yī)生勸服抗病毒藥替比夫定或替諾福韋，她和家人商定后決定服用替諾福韋。一個(gè)月后肝功明顯好轉(zhuǎn)，之后回到韓國(guó)。3個(gè)月后肝功能恢復(fù)正常并懷孕。

懷孕4月余于中國(guó)醫(yī)生處復(fù)診，中國(guó)醫(yī)生因肝功異常追問(wèn)得知其在韓國(guó)就診時(shí)發(fā)現(xiàn)懷孕1月余，韓國(guó)醫(yī)生在得知其還在服用替諾福韋后告知其前三個(gè)月不能服用抗病毒藥，并指導(dǎo)她懷孕7個(gè)月后再開(kāi)始服用抗病毒藥物。現(xiàn)懷孕4月余，肝功能ALT110⁸U/L，HBV DNA ＜5E10²。

中國(guó)乙肝母嬰感染現(xiàn)狀

中國(guó)是乙型肝炎的中高流行區(qū)，目前我國(guó)1-59歲一般人群HBsAg攜帶率為7.18%。其中，5歲以下兒童HBsAg攜帶率仍有0.96%。每年乙肝孕婦約115萬(wàn)例，仍有12-17萬(wàn)例新生兒乙肝母嬰傳播。

乙肝病毒母嬰傳播方式：宮內(nèi)感染（在子宮內(nèi)就感染HBV病毒）、產(chǎn)時(shí)感染（目前生產(chǎn)過(guò)程中，嬰兒接觸乙肝病毒陽(yáng)性母親的血液或體液而被感染）、產(chǎn)后感染（出生后母兒日常生活密切接觸中的傳播）。

垂直傳播的危險(xiǎn)因素：病毒學(xué)因素（HBeAg、 HBV DNA）、其他可能的危險(xiǎn)因素（羊膜穿刺術(shù)、先兆流產(chǎn)、先兆早產(chǎn)、基因-HLA DRB1 07,HLA B35,DR3, A0206）。母親HBV DNA水平是HBeAg+母親發(fā)生垂直傳播的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。韓教授的研究顯示發(fā)生產(chǎn)前出血、羊水污染和羊水過(guò)少母親分娩新生兒更易發(fā)生垂直傳播。

HBV感染的孕期管理很復(fù)雜，孕期可誘發(fā)肝炎活動(dòng)，嬰兒感染乙肝病毒常常導(dǎo)致慢性化。孕婦篩查和新生兒普遍接受聯(lián)合免疫已大大減少HBV傳播率。即使新生兒接受主被動(dòng)聯(lián)合免疫，HBeAg+、 HBV DNA levels≥6 log10 copies/ml的母親垂直傳播仍會(huì)發(fā)生。

寶寶出生前，媽媽可以吃藥嗎？

1.抗病毒藥物的有效性

在韓教授的研究中，乙肝媽媽如果符合HBsAg+和HBV DNA＞1000mEq/ml的條件，32±2周孕期服用拉米夫定可以減少嬰兒HBV感染的幾率。在長(zhǎng)期隨訪觀察抗病毒藥的有效性和安全性時(shí)發(fā)現(xiàn)：替比夫定不僅可以明顯降低母親HBV DNA 水平，還能明顯減少母嬰傳播。

2.抗病毒藥物的安全性

服用抗病毒藥物后的乙肝媽媽在生產(chǎn)時(shí)出現(xiàn)的孕齡、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)例數(shù)沒(méi)有差異。在7個(gè)月的隨訪期間，接受替比夫定治療的婦女分娩的嬰兒發(fā)育正常且無(wú)先天畸形。

據(jù)衛(wèi)生部《中國(guó)出生缺陷防治報(bào)告2012》統(tǒng)計(jì)，目前我國(guó)每年新生兒約1600萬(wàn)人，出生缺陷發(fā)病率約為5.6%。疾病預(yù)防控制中心登記不同孕期暴露于LAM,TDF和其他抗病毒藥治療方案出生缺陷率為2.72%。

替比夫定對(duì)E抗原陽(yáng)性、HBV DNA高載量孕婦妊娠中晚期治療能有效減少HBV母嬰傳播，并使孕期肝功能穩(wěn)定。替比夫定治療孕婦的嬰兒5年長(zhǎng)期隨訪中，其生長(zhǎng)發(fā)育及智能指標(biāo)與正常兒童相符。研究支持高危孕婦應(yīng)用替比夫定安全有效。

醫(yī)生該如何管理CHB妊娠期患者？

1.CHB患者迫切需要醫(yī)護(hù)人員給予指導(dǎo)和安撫。

2.人員對(duì)CHB女性做到計(jì)劃妊娠。

3.抗病毒治療

目前FDA認(rèn)證為妊娠B級(jí)的抗病毒藥物有替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）。鑒于拉米夫定（LAM）在臨床應(yīng)用中的安全性數(shù)據(jù)不斷增加，美國(guó)NIH將LAM升為妊娠B級(jí)藥物，即妊娠B級(jí)藥物有LAM、LdT、TDF。

2015年中國(guó)指南指出：

如果服藥后發(fā)現(xiàn)進(jìn)入妊娠期，那么服用B類(lèi)藥物的患者可以繼續(xù)服藥并妊娠，服用C類(lèi)藥物的患者應(yīng)換為B類(lèi)藥物后再繼續(xù)服藥妊娠。妊娠后期如果HBV DNA載量＞2×10⁶Copies/ml,與患者充分溝通、知情同意的基礎(chǔ)上，可于妊娠第24-28周開(kāi)始予以TDF/LdT或LAM（A1）,建議于產(chǎn)后1-3個(gè)月停藥，停藥后可以母乳喂養(yǎng)（C2）.

男性抗病毒治療患者的生育問(wèn)題：應(yīng)用IFN-α治療的男性患者，應(yīng)在停藥6個(gè)月方可考慮生育。目前尚無(wú)證據(jù)表明Nas治療對(duì)精子的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育（C2）

2012亞太指南推薦：

對(duì)于育齡婦女，尚未懷孕者優(yōu)先考慮用基于干擾素的治療（ⅠA），在干擾素治療期間不宜懷孕。懷孕需要治療的可以用妊娠B級(jí)口服藥治療（ⅡA）。為了防止母嬰傳播，對(duì)于HBV DNA＞2×10⁶Copies/mL的妊娠婦女在妊娠期可以用替比夫定（ⅡA）治療，替諾福韋也可作為選擇之一（ⅢA）。

慢性乙肝妊娠婦女的抗病毒藥物

四種CHB妊娠患者治療方案

高病毒載量免疫耐受期孕婦

目的：降低嬰兒感染。

指征：HBsAg、HBeAg雙陽(yáng)性、HBVDNA＞10⁷ to 10⁸Copies/mL、家族史陽(yáng)性、既往小孩感染。

時(shí)間及療程：妊娠28周抗病毒治療——母嬰阻斷產(chǎn)后1個(gè)月后（1~3月）評(píng)估，停藥觀察、隨訪一年。

孕婦慢性乙肝活動(dòng)、HBV DNA＞10⁶ Copies/mL

目的：控制肝炎活動(dòng)及阻斷母嬰傳播。

指征：肝功能大于兩倍正常值、胎兒三位結(jié)構(gòu)超聲篩查后。

時(shí)間：妊娠二、三期抗病毒治療、妊娠第一原則上不選擇抗病毒治療。

療程：產(chǎn)后評(píng)估療效，遵循路線圖。

慢性乙肝患者的妊娠

慢性乙肝患者抗病毒治療中妊娠

回到案例

案例中患者出現(xiàn)ALT異常，有可能是肝炎復(fù)發(fā)、病毒反彈，也有可能是其他情況。患者在復(fù)診時(shí)，中國(guó)醫(yī)生為其做了HBV DNA精確定量分析是＜500IU/ml。韓教授提出了兩種方案：一、可以繼續(xù)服用抗病毒藥物以防重癥肝炎出現(xiàn)，或者繼續(xù)觀察至28周再開(kāi)始服藥。二、暫時(shí)停藥至患者做完三維B超和四維B超再行判斷。兩種方案醫(yī)生都必須實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)患者肝功情況以及時(shí)更換治療方案。